A new insight on direct actions of Granulocyte-Colony Stimulating Factor in the myocardium

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (engl. granulocyte colony- stimulating factor, G-CSF) ist ein bekanntes hämatopoetisches Zytokin, das die Proliferation und Differenzierung neutrophiler Voläuferzellen fördert. Da G-CSF den Verlauf ischämischer Myokardläsionen positiv beeinflussen kann, wurde angenommen, dass dieser Effekt auf der Stimulation myokardialer Anpassungsvorgänge ähnlich jener nach ischämischer Präkonditionierung beruht. Entsprechend wurde die Hypothese aufgestellt, dass G-CSF in einem Modell repetitiver episodischer Ischämie (RI) in der Ratte koronares Kollateralwachstum (engl. coronary collateral growth, CCG) stimulieren würde. Einzelne Versuchstiergruppen wurden dafür repetitiven Episoden einer 40 Sekunden andauernden Okklusion des Ramus interventricularis anterior der linken Koronorarterie (engl. left anterior descending coronary artery, LAD) ausgesetzt, die für eine Dauer von insgesamt 5 Tagen drei mal pro Tag für 2h 20min alle 20 Minuten wiederholt wurden. CCG wurde dann vom von Kollateralen abhängigen Blutfluss, d.h. vom mit Hilfe von Neutronen-aktivierten- Mikrosphären bestimmten Blutfluss im Strombahngebiet der LAD während der Okklusion, hergeleitet und als Steigerung des Verhältnisses der Durchblutung zwischen LAD- und nichtokkludierten Strombahngebieten von der ursprünglichen Messung zu der Messung 5 Tage nach RI ausgedrückt. Unter RI führte die Gabe von G-CSF (100 microg/kg/d, s.c.) zu gesteigertem CCG (0.47 +/- 0.15 versus Vehikel 0.14 +/- 0.06, P<0.01). Überaschenderweise steigerte G-CSF ohne RI das CCG (0.57 +/- 0.18, P<0.01 vs. Vehikel) wie G-CSF + RI. Da neutrophile Granulozyten reichlich NADPH Oxidase und reaktive Sauerstoffspezies (engl. reactive oxygen species, ROS) enthalten und letztere für das Kollateralwachstum essentiell sind, wurde weiter angenommen, dass G-CSF die Bildung von ROS stimuliert. Das Vorhandensein von ROS wurde dafür anhand der Fluoreszenz von Dihydroethidin (DHE) überprüft, welches während zwei konsekutiver ischämischer Episoden in den linken Ventrikel injiziert wurde. DHE-Fluoreszenz war doppelt so stark in G-CSF + RI gegenüber Vehikel + RI (P<0.01), und sogar noch höhere Werte wurden für G-CSF ohne RI gemessen (P<0.01). Interessanterweise zeigten Immunfärbungen mit Myeloperoxidase als spezifischem Neutrophilen-Marker, dass das DHE Signal nicht in Neutrophilen, dafür aber in Kardiomyozyten lokalisiert war. Um eindeutig festzustellen, ob G-CSF die ROS-Produktion in Kardiomyozyten stimuliert, studierten wir isolierte Kardiomyozyten und fanden heraus, dass G-CSF die Produktion von ROS und angiogenetischen Faktoren stimuliert, welche ihrerseits die Formation tubulärer Strukturen durch koronare Endothelzellen (engl. human coronary artery endothelial cells, HCAECs) fördern. Neben seinem Effekt auf neutrophile Granulozyten fördert G-CSF also auch direkt die Produktion von ROS und angiogenetischen Faktoren in Kardiomyozyten. Dieser direkte Einfluss von G-CSF auf Kardiomyozyten unterstreicht die entscheidende Rolle dieses Zytokins in der Auslösung adaptiver Mechanismen des Herzmuskels unter Ischämie, einschließlich des Wachstums koronarer Kollateralen.

Author dc:creator

• Ribeiro Carrao, Ana Catarina

• G-CSF
• myocardium
• collateral growth
• ROS

Licence dc:rights.uri

• http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen

Language dc:language

eng

Identifier URI

http://dx.doi.org/10.17169/refubium-10529

OAI record oai:identifier

https://refubium.fu-berlin.de/oai/request?verb=GetRecord&metadataPrefix=dim&identifier=oai%3Arefubium.fu-berlin.de%3Afub188%2F6330