Neue Aspekte der Nierenpathophysiologie durch Untersuchung von humanen Angiotensin II Typ I Rezeptor aktivierenden Antikörpern und SLC12A3 Mutationen

Das Gitelman Syndrom ist eine relativ häufige monogenetische, renale Tubuluserkrankung (SLC12A3 Gen) des Menschen mit autosomal-rezessivem Erbgang. Das Gitelman Syndrom führt relativ langsam zur Reduktion der glomerulären Filtrationsrate (GFR) mit der Folge, dass nur wenige betroffene Patienten eine terminale Niereninsuffizienz entwickeln. Für die Abnahme der GFR wird eine übersteigerte Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems verantwortlich gemacht. Die Penetranz der Erkrankung in betroffenen Familien sowie Mechanismen vaskulärer Komplikationen nach Nierentransplantation, insbesondere durch Angiotensin II Typ I-Rezeptor aktivierende Antikörper (AT1R-Abs), sind nicht ausreichend untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 1) neuartige Mutationen in SLC12A3 in Patienten mit Gitelman Syndrom identifiziert und 2) die vaskuläre Wirkungsweise von AT1R-Abs bei Nierentransplantatabstoßung untersucht. Die Untersuchungen fokussierten sich auf die Identifizierung von neuartigen Mutationen in SLC12A3 sowie klinische und laborchemische Analysen von Genotyp-Phänotyp-Beziehungen in betroffenen Familien einer genetischen Patientenkohorte. Die Wirkung von humanen AT1R-Abs wurde in isometrischen Kontraktionsmessungen an isolierten Nierenarterien von Ratten nach akuter Nierenischämie und Nierentransplantation studiert. Es wurden neuartige Mutationen in SLC12A3 in Patienten mit Gitelman Syndrom identifiziert. Es wurde beobachtet, dass Mutationen in SLC12A3 eine stark unterschiedliche Penetranz der Erkrankung in betroffenen Familienmitgliedern hervorrufen können. Es wurde gezeigt, dass AT1R-Abs unter prädisponierenden Bedingungen, wie in Ischämie oder Nierentransplantation Gefäßkontraktionen von Nierenarterien induzieren. Neutralisierende Antikörper gegen spezifische Epitope im Angiotensin II Typ 1 Rezeptor (AT1R) können diese Effekte neutralisieren. Hinweise auf endotheliale Wirkmechanismen der AT1R-Abs (über NO / Prostaglandine und Cytochrome P450-Metabolite, wie Epoxyeicosatriensäuren) ergaben sich nicht. Die Untersuchungen führten zur Aufdeckung einer neuartigen Interaktion von Cytochrome P450-Metaboliten mit der endothelialen NO-Freisetzung. Die vorliegenden Ergebnisse tragen zum besseren Verständnis von tubulären Mechanismen der Nierenfunktion des Menschen, für die ärztliche Betreuung von Patienten mit Gitelman Syndrom bei und eröffnen neue Forschungsansätze für zukünftige Studien zu Mechanismen der vaskulären Nierentransplantatabstoßung.

Author dc:creator

• Kehr, Jasmin

• gitelman syndrome
• angiotensin II type 1 receptor antibodies
• rejection
• kidney transplantation

Licence dc:rights.uri

• http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen

Language dc:language

ger

Identifier URI

http://dx.doi.org/10.17169/refubium-16752

OAI record oai:identifier

https://refubium.fu-berlin.de/oai/request?verb=GetRecord&metadataPrefix=dim&identifier=oai%3Arefubium.fu-berlin.de%3Afub188%2F12554