Neurotransmitterfreisetzung und ihre präsynaptische Modulation im Hippocampus und anderen Gehirnstrukturen von Ratten nach Veränderungen im neuronalen Umfeld sowie in primären Neuronenkulturen

Führen Änderungen der neuronalen Umgebung im Hippocampus oder Neocortex, wie sie bei der Alzheimer-Krankheit oder im Alter vorkommen, zu Anpassungen der Transmitterfreisetzung in verbliebenen Neuronen? Dieser der vorliegenden Dissertation zugrundeliegenden Frage wurde anhand verschiedener Modelle nachgegangen. <br>Mit Hilfe eines Läsions-Transplantations-Modells des Hippocampus wurden drei an kognitiven Funktionen beteiligte Transmittersysteme, das cholinerge, das serotonerge und das noradrenerge System, untersucht. Am Hippocampus und Neocortex alter Ratten wurde ermittelt, ob eine kompensatorische Rezeptormodulation der altersbedingten Degeneration von Transmittersystemen entgegengewirkt. Dabei wurde auch geprüft, ob altersbedingte neurobiologische Veränderungen im Hippocampus oder Neocortex von Ratten mit dem Ausmaß von Gedächtnisbeeinträchtigungen korrelierten. Schließlich wurde ein in vitro Modell zur Untersuchung der Transmitterfreisetzung serotonerger Neurone in Kultur entwickelt. Änderungen der Neurotransmission und ihrer Modulation wurden mit einer Superfusionsmethode untersucht. Präsynaptische Rezeptoren wurden mit Hilfe von spezifischen Agonisten und Antagonisten charakterisiert. Neurochemische Bestimmungen wurden durchgeführt, um Ausmaß und Spezifität von Läsionen und Transplantationen oder auch von Alterseinflüsse zu untersuchen. Bei alten Ratten wurden durch Verhaltensexperimente Unterschiede im Lernverhalten untersucht. <br>Mehrere neurobiologische Variablen der Läsions-Transplantations-Modelle wiesen auf eine sehr gute Spezifität der cholinergen und serotonergen Läsion hin. Bei cholinerger und/oder serotonerger Läsion wurde eine größere Empfindlichkeit des nikotinischen ACh-Rezeptors auf noradrenergen Terminalen gefunden. Auto- und Heterorezeptoren auf serotonergen Neuronen schienen unverändert. Bei ausgeprägterer serotonerger Läsion wurde jedoch eine „Downregulation“ des 5-HT1B Rezeptors auf serotonergen Neuronen und eine "Upregulation" des 5-HT1B Rezeptors auf cholinergen Neuronen beobachtet. Die evozierte ACh Freisetzung aus cholinergen Neuronen war dabei erhöht. Transplantation cholinerger Neurone nach cholinerger Läsion erlaubte nur bedingt die Untersuchung der Modulation der ACh Freisetzung, diese wies aber auf eine Anpassung des 5-HT1B Rezeptors auf cholinergen Neuronen hin. Die Untersuchungen an alten Ratten zeigten, dass es in den untersuchten Gehirnstrukturen zwar altersbedingte Veränderungen von Neurotransmittersystemen gibt, diese jedoch nicht mit dem Ausmaß von Gedächtnisbeeinträchtigungen korrelierten. Außerdem schienen sich die präsynaptischen Rezeptoren den veränderten Bedingungen nicht anzupassen. Primäre neuronale Zellkulturen erwiesen sich als vielversprechendes Modell zur weiteren Untersuchung dieser Fragestellungen. <br>Insgesamt wird geschlossen, dass sich präsynaptische Rezeptoren, vor allem nach massiver cholinerger oder serotonerger Läsion, dem veränderten neuronalen Umfeld anzupassen scheinen. Bei alten Ratten findet, vielleicht aufgrund zu geringer Veränderungen im neuronalen Umfeld, keine derartige Anpassung statt. Ein einfacher Zusammenhang zwischen neurochemischen und neuropharmakologischen Parametern und Gedächtnisleistungen wurde nicht gefunden.

Author dc:creator

• Birthelmer, Anja

Contributors dc:contributor

• Schubert, Rolf

• Präsynaptische Rezeptoren
• Modulation der Transmitterfreisetzung
• Hippocampus
• Neocortex
• Zellkultur
• presynaptic receptors
• modulation of transmitter release
• cell cultures

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