Rivelare il potenziale delle vescicole extracellulari astrocitarie: una nuova frontiera per potenziare la riparazione cerebrale nella malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson (MP), dopo l’Alzheimer, è il disturbo neurodegenerativo più diffuso, con la comparsa di disturbi sia motori che non-motori. Il processo degenerativo è caratterizzato dalla perdita dei neuroni dopaminergici del mesencefalo ventrale (VMB) e delle loro proiezioni nello striato (STR), con conseguente riduzione della dopamina. Ad oggi, le cause della MP sono ancora poco note, e non esistono terapie curative. In questo contesto, un ruolo essenziale viene svolto dalla glia, mediante una segnalazione bidirezionale con i neuroni. Astrociti e microglia sono in grado di rispondere al danno cerebrale con il rilascio di fattori neurotrofici e pro-infiammatori, che possono favorire la neuroprotezione, oppure contribuire alla neurodegenerazione. I meccanismi molecolari che regolano questo complesso signaling intercellulare non sono, tuttavia, ancora chiari. Negli ultimi 15-20 anni le vescicole extracellulari (EVs) sono emerse come importanti mediatori della comunicazione intercellulare, implicati in processi fisiologici e patologici. Le EVs sono nanostrutture membranose rilasciate da tutti i tipi di cellule, ed in grado di trasferire alle cellule bersaglio diverse classi di molecole. Le EVs sono anche una promettente fonte di nuovi biomarcatori e potenziali nanoterapeutici innovativi, poiché in grado di veicolare molecole ad azione farmacologica in maniera mirata. Nel contesto della MP, le EVs prodotte dalla glia presentano ruoli controversi, riflettendo di fatto il comportamento delle cellule donatrici. In particolare, gli astrociti “attivati” dalla chemochina CCL3, proteggono i neuroni dopaminergici danneggiati, come dimostrato sia in modelli in vitro che in vivo di MP. Ciò avviene attraverso l’attivazione di un cross-talk astrocita-neurone, in cui le EVs potrebbero svolgere un ruolo chiave. Obiettivo principale di questo progetto di dottorato è stato proprio quello di studiare le EVs nigrostriatali ed il loro ruolo nella MP. In particolare, abbiamo caratterizzato le EVs derivanti dagli astrociti del sistema nigrostriatale (VMB e STR), ed analizzato il loro ruolo nella comunicazione intercellulare astrocita-neurone. Per fare questo, abbiamo anche perfezionato un modello cellulare di MP, che è stato poi dissezionato mediante respirometria ad alta risoluzione. Dai risultati è emerso che gli astrociti del VMB producono più vescicole rispetto allo STR e ad altre regioni cerebrali, e rispondono al trattamento con CCL3 incrementando la produzione di EVs. Abbiamo inoltre studiato il potenziale neuroprotettivo delle EVs derivanti dagli astrociti nigrostriatali su modelli in vitro di MP. Le analisi hanno mostrato che, sebbene tutte le EVs siano in grado di contrastare l’apoptosi indotta da H2O2, quelle derivanti dagli astrociti pretrattati con CCL3 hanno un effetto neuroprotettivo maggiore, confermando il potenziale terapeutico di tale citochina. Inoltre, a seguito dell’esposizione a MPP+, tutte le EVs sono in grado di ripristinare la funzionalità del complesso I della catena di trasporto degli elettroni, ma solo le EVs derivanti dagli astrociti del VMB ristabiliscono pienamente i livelli di ATP. Questi risultati enfatizzano le diversità regionali astrocitarie nel sistema nigrostriatale, anche per la secrezione e la funzione delle EVs, con importanti implicazioni applicative per il PD. Per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici è necessario poi comprendere le dinamiche molecolari di interazione ed assorbimento delle EVs da parte dei neuroni bersaglio. Per quantificare in maniera diretta il livello di uptake delle vescicole nel tempo, a partire dai dati di laboratorio, abbiamo infine sviluppato un modello matematico che possa essere utile per ottimizzare la progettazione di studi traslazionali basati sull’uso delle EVs. Nel lungo termine, le conoscenze derivanti da questa linea di ricerca potranno avere ricadute importanti, non solo accrescendo la comprensione dei meccanismi molecolari alla base del complesso crosstalk glia-neuroni, ma anche implementando la progettazione di terapie innovative basate sull’utilizzo delle EVs per il trattamento della MP.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2024

Author dc:creator

• PATERNO', GRETA

Contributors dc:contributor

• IRACI, NUNZIO

• Extracellular Vesicle
• Exosome
• Parkinson’s Disease
• Astrocyte
• Mitochondria
• ODE based uptake model
• Vescicole Extracellulari
• Esosomi
• Malattia di Parkinson
• Astrociti
• Mitocondri
• Modello di internalizzazione basato su ODE

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/641486

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/641486