Plasticità neuromuscolare clobetasol mediata e modulazione dell’asse neurogliale in un modello sperimentale di deplezione selettiva dei motoneuroni

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla degenerazione dei motoneuroni superiori e inferiori. Sebbene la caratteristica principale sia la morte dei motoneuroni, la SLA è una malattia molto più complessa, la cui fisiopatologia la rende una malattia multi-sistemica, coinvolgendo anche le cellule non neuronali, come gli astrociti, la microglia e le cellule muscolari, che insieme contribuiscono a generare un ambiente ostile per la sopravvivenza dei neuroni. Ad oggi, i pazienti SLA muoiono nell’arco di 3-5 anni dalla diagnosi, e gli unici farmaci approvati, il riluzolo e l’edaravone, si limitano a rallentare la progressione della malattia, aumentando di poco l’aspettativa di vita. I modelli transgenici di malattia, per la loro capacità di ricapitolare in modo accurato aspetti caratterizzanti della SLA, sono fino ad ora quelli più impiegati per studiare i meccanismi patologici che vi sono alla base e per testare nuovi approcci terapeutici. Tuttavia, nuovi modelli riduzionistici aiuterebbero a semplificare e a dissezionare più da vicino aspetti di una così complessa malattia, a prescindere dalla presenza di mutazioni genetiche, considerando anche che la forma prevalente di SLA è quella sporadica. Lo scopo di questo progetto di dottorato è stato quello di caratterizzare un modello sperimentale di deplezione selettiva dei motoneuroni indotto da una tossina, conosciuto come modello CTB-Sap, e di studiare il coinvolgimento e la modulazione di una pathway importante per i processi rigenerativi e compensatori, la pathway di sonic hedgehog (Shh), la cui alterazione è stata riscontrata in alcune malattie neurodegenerative, compresa la SLA. Studi recenti hanno dimostrato i potenziali effetti neuroprotettivi del clobetasol, un glucocorticoide approvato per affezioni dermatologiche, il quale, oltre al principale meccanismo di azione legato all’attivazione dei recettori glucocorticoidi, è in grado di attivare la pathway canonica di Shh come agonista del co-recettore Smo. Per tale ragione, sono stati valutati gli effetti del clobetasol nel modello di deplezione selettiva dei motoneuroni CTB-Sap, focalizzandosi su un potenziale ricovero funzionale e la modulazione delle cellule spinali e muscolari, includendo anche lo studio da un punto di vista dei metaboliti. I risultati di questo progetto di ricerca dimostrano che il clobetasol promuove 1) un miglioramento comportamentale motorio riducendo la denervazione a livello muscolare; 2) un processo di plasticità spinale tramite la modulazione del segnale della pathway di Shh; 3) una modulazione metabolica e una riduzione delle cellule pro-infiammatorie a livello spinale; 4) un recupero morfo-funzionale a livello muscolare con ripristino dell’integrità mitocondriale e modulazione del profilo metabolico. Complessivamente, gli effetti indotti dal clobetasol a livello spinale e muscolare convergono nel supportare un effetto sulla plasticità neuromuscolare a fronte della perdita dei motoneuroni, suggerendolo come impiego traslazionale per il potenziale trattamento in malattie dei motoneuroni.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2022

Author dc:creator

• SPITALE, FEDERICA MARIA

Contributors dc:contributor

• LI VOLTI, Giovanni

• ALS, neurodegeneration, neuronal loss, astrocytes, spinal cord, skeletal muscle, sonic hedgehog, CTB-Sap model, metabolism, clobetasol, neuromuscular plasticity, motoneurons
• SLA, neurodegenerazione, astrociti, midollo spinale, muscolo scheletrico, sonic hedgehog, plasticità neuromuscolare, modello CTB-Sap, metabolismo, clobetasol, motoneuroni

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/581590

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/581590