Nuove prospettive terapeutiche per la protezione della retina

La neuroprotezione rappresenta una sfida per la ricerca e lo sviluppo (R&D) di farmaci mirati al trattamento delle malattie retiniche degenerative. I processi neuroinfiammatori, considerati cruciali in questo tipo di patologie, sono target per le strategie terapeutiche neuroprotettive. La neurodegenerazione della retina è caratterizzata dalla deprivazione di neurotrofine, come il brain-derived growth factor (BDNF) o il nerve growth factor (NGF). Infatti, il trattamento con neurotrofine esogene o con farmaci che stimolano l’espressione di queste, rappresentano importanti strategie neuroprotettive. Le neurotrofine devono poter raggiungere la porzione posteriore dell’occhio, ma le formulazioni innovative sviluppate finora non hanno mostrato successo. Per questo motivo, l’utilizzo di farmaci che stimolano l’espressione delle neurotrofine nella retina rappresenta una valida strategia per la neuroprotezione retinica. Il “drug repurposing” è un approccio utile ad identificare e validare l’efficacia di farmaci già approvati per differenti indicazioni terapeutiche. Infatti, lo scopo di questa tesi è stato quello di valutare l’effetto anti-infiammatorio e neuroprotettivo di due farmaci, già approvati, in modelli in vitro ed in vivo di infiammazione/neurodegenerazione retinica. Questi processi sono caratteristici di patologie quali glaucoma, degenerazione retinica legata all’età (age-related macular degeneration, AMD) e retinopatia diabetica (diabetic retinopathy, DR). Il glaucoma è una neuropatia ottica caratterizzata dalla degenerazione dei neuroni retinici (retinal ganglion cells, RGCs) che determina cecità dei pazienti affetti. L’aumento della pressione intraoculare (IOP) è il principale fattore di rischio del glaucoma, ed è trattato con farmaci topici ipotensivi. Però, questi trattamenti farmacologici non curano la neurodegenerazione, motivo per il quale il glaucoma continua a progredire. Per quanto riguarda l’AMD e la DR, le terapie approvate sono volte al trattamento della neovascolarizzazione; la neurodegenerazione e la neuroinfiammazione rappresentano meccanismi patogenetici chiave anche in queste patologie, ma nessuna strategia terapeutica è stata approvata per contrastare questi processi. Il capitolo 1 mostra i risultati del primo studio in cui sono stati valutati gli effetti neuroprotettivi della brimonidina in un modello in vivo di danno retinico indotto da ischemia riperfusione (I/R), il quale rappresenta un modello sperimentale di glaucoma. La brimonidina è un agonista dei recettori adrenergici α2, approvata come farmaco ipotensivo nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto e ipertensione oculare. Nel mio studio, ho dimostrato che la brimonidina protegge le RGCs dal danno neuroinfiammatorio indotto dall’I/R. Inoltre, la brimonidina contrasta la riduzione dell’espressione del BDNF causata dall’I/R. Dunque, questi risultati dimostrano l’effetto anti-infiammatorio e neuroprotettivo della brimonidina. Nel capitolo 2, ho investigato l’effetto neuroprotettivo della caffeina. La caffeina è uno degli stimolanti del sistema nervoso centrale (CNS) più diffuso, approvato per il trattamento dell’apnea nei prematuri. In particolare, ho valutato l’effetto della caffeina in modelli in vitro ed in vivo di infiammazione/neurodegenerazione retinica, quali ARPE-19 (cellule epiteliali retiniche umane) trattate con lipopolisaccaride (LPS) e topi sottoposti a danno retinico indotto da I/R. In questi modelli, la caffeina ha ridotto l’infiammazione ed ha determinato un aumento dei livelli di mRNA del BDNF. Inoltre, la caffeina ha ristabilito l’integrità della barriera cellulare, costituita dalle ARPE-19, fortemente compromessa in seguito al trattamento con LPS. Anche nel modello in vivo la caffeina ha dimostrato effetti protettivi, riducendo la perdita di funzionalità delle RGCs indotta dall’I/R. Quindi, i risultati del secondo capitolo dimostrano l’azione anti-infiammatoria e neuroprotettiva della caffeina nella retina, suggerendo inoltre il coinvolgimento del recettore adenosinico A2A (A2AR). Infatti, l’agonista selettivo A2AR, ovvero CGS21680, ha contrastato significativamente gli effetti della caffeina nel modello in vitro. In conclusione, questa tesi dimostra che la brimonidina e la caffeina esercitano un’azione neuroprotettiva in modelli di neurodegenerazione retinica, contrastando l’infiammazione e riducendo la deprivazione delle neurotrofine. Queste nuove evidenze scientifiche rappresentano promettenti strategie per ulteriori studi e trial clinici, mirati alla terapia di patologie retiniche neurodegenerative.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2022

Author dc:creator

• CONTI, FEDERICA

Contributors dc:contributor

• BUCOLO, CLAUDIO

• Neuroprotection, Neurodegeneration, Inflammation, Brimonidine, Caffeine, Retina
• Neuroprotezione, Neurodegenerazione, Infiammazione, Brimonidina, Caffeina, Retina

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/581582

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/581582