Alterazioni immunologiche su cellule mesenchimali stromali e linee cellulari di Leucemia Mieloide Cronica (LMC)

INTRODUZIONE La Leucemia Mieloide Cronica è una malattia mieloproliferativa caratterizzata dalla presenza del cromosoma Philadelphia che deriva da una traslocazione reciproca tra il cromosoma 9 e 22 t(9;22). Diversi studi hanno dimostrato che solo un raro sottoinsieme di cellule immature all'interno del microambiente tumorale, le cellule staminali leucemiche (LSC), sono responsabili della propagazione della LMC e della ricaduta dopo sospensiome del trattamento con inibitori della tirosin-chinasi (TKI). La sopravvivenza e la chemioresistenza delle LSC dipendono strettamente dalla nicchia del midollo osseo (BM) e, pertanto, quest’ultimo rappresenta un importante bersaglio per nuovi agenti farmacologici. In particolare, le MSC sono una componente chiave del microambiente midollare e sono caratterizzate da una stretta interazione con le cellule LSC. Le MSC possono polarizzarsi in due fenotipi distinti, definiti MSC1 e MSC2 attraverso la stimolazione di specifici recettori Toll-like (TLR). In particolare, la stimolazione di TLR4 polarizza le MSC verso un fenotipo MSC1 pro-infiammatorio, mentre la stimolazione di TLR3 determina la polarizzazione verso un fenotipo MSC2 immunosoppressivo. Nella leucemia mieloide acuta e nel cancro del polmone, le MSC che esprimono il TLR4, inibiscono maggiormente la funzione delle cellule NK ostacolando le funzioni dell'immunità antitumorale. È stato dimostrato che i TKI, in particolare Imatinib e Dasatinib, hanno effetti differenziali sulle CML-LSC attraverso la regolazione della fosforilazione ossidativa mitocondriale (OXPHOS) che può rappresentare un nuovo target per l'eliminazione delle CML-LSC durante la sospensione del trattamento farmacologico. La famiglia IGF comprende un complesso di proteine coinvolte nella proliferazione, differenziazione, apoptosi e carcinogenesi. Diversi studi dimostrano che l'IGFBP-6 può sia inibire che stimolare la crescita in diversi tipi di tumore, rendendolo un target interessante da studiare. Come l'IGFBP-6, anche le disregolazioni SHH sono coinvolte nello sviluppo e nella progressione di diversi tipi di cancro. OBIETTIVI Lo scopo dello studio è stato indagare le interazioni tra cellule stromali e tumorali in vitro, gli effetti dei trattamenti con Dasatinib sulle cellule in co-coltura, il coinvolgimento di IGFBP-6 e SHH sulla LMC e il coinvolgimento di TLR4 sul sistema IGFBP-6/SHH. RISULTATI I dati ottenuti mostrano che la co-coltura determina un aumento dei livelli di IGFBP -6 su entrambe le linee cellulari HS-5 e LAMA-84. Da un lato, le LAMA-84 diventano resistenti al Dasatinib dopo il trattamento con IGFBP-6, dall'altro le cellule HS-5 acquisiscono un fenotipo CAF caratterizzato da un aumento dei livelli di espressione di αSMA, FAP1 e TGFß. La co-coltura tra le HS-5 e le LAMA-84 determina un aumento dei livelli di espressione di TLR4; mentre il trattamento con IGFBP-6, SHH e Dasatinib ne modula la sua espressione. CONCLUSIONE I pathway IGFBP-6 e SHH possono essere considerati come possibili target di nuovi farmaci chemioterapici in grado di superare la resistenza alle attuali terapie, sebbene i meccanismi più comuni con i quali tale resistenza si realizza non siano del tutto chiari e per tale ragione richiedono ulteriori indagini.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2022

Author dc:creator

• CAMBRIA, DANIELA

Contributors dc:contributor

• DI RAIMONDO, FRANCESCO

• microenvironment, IGFBP-6, LAMA-84, HS-5, TLR4
• microambiente, IGFBP-6, LAMA-84, HS-5, TLR4

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/581422

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/581422